La película empieza con un episodio de Itchy and Scratchy (Rasca y Pica en España, Tommy y Dally en Latinoamérica), en el que ambos llegan a la Luna, y el ratón hiere al gato, y lo deja allí. Una vez que llega a la Tierra, es recibido como un héroe y se presenta a la Elección presidencial de Estados Unidos el 2008, con Hillary Clinton de vicepresidenta, y gana. Mirando por un telescopio, ve que Scratchy le dice que va a acusarlo por lo que ha hecho y Itchy lanza todos los misiles nucleares de EE.UU. para matar al gato.

Frente a esto, en primer plano, aparece Homero levantándose de su butaca en el cine. Después, Lisa le indica que se siente y que deje ver a los demás; Homero responde lo ridículo que es pagar para ver en el cine lo que es gratis en televisión y menciona que todos en la sala son unos crédulos, levanta su dedo y señala hacia adelante (hacia el público) y dice: "En especial tú". Esto es una clara reseña a la misma película de Los Simpsons.

Tras esto, la película comienza como cualquier episodio de Los Simpsons, donde la imagen pasa por varios personajes, entre ellos el Sr. Burns, Apu y Bart, quien escribe en la pizarra "No descargaré ilegalmente esta película", hasta llegar a un concierto del grupo Green Day tocando y cantando la canción de Los Simpsons. Al querer hablar sobre la contaminación del lago Springfield, el público empieza a abuchearles y a arrojarles piedras; esto causa que se hundan en una parodia de Titanic.

Cuando la familia Simpson llega tarde a la iglesia, donde se realiza el funeral de los miembros de Green Day, el abuelo es poseído y empieza a predecir el futuro, con destrucción y mal. Nadie de la familia, excepto Marge, le toma en serio. Al regresar, Marge le pide a Homero que realice ciertas labores domésticas, entre ellas, tapar un hoyo en el suelo y reparar el tejado. Homero intenta tapar el hoyo con la caja de arena, éste sin embargo comienza a absorberla, entonces Homero lo tapa con Maggie. Al intentar reparar el tejado con Bart (escena que se ve en el primer trailer) Homero se inserta accidentalmente la punta de un martillo en el ojo, Bart se ríe y Homero lo estrangula. Bart le menciona que pese a estar en el tejado, pueden divertirse jugando a "Te desafió". Homero reta a Bart a ir desnudo a Hamburguesas Krusty con su patineta. En la escena siguiente, como es natural en la serie, varios objetos van tapando al personaje. La policía lo persigue por la calle y le dispara a una de las ruedas de la patineta, causando que Bart salga disparado y se estrella contra el vidrio del Hamburguesas Krusty. Después de despegarlo, lo esposan a un farol de forma que no se pueda tapar nada. Tras estar desnudo en plena calle hasta el atardecer, Homero llega a rescatarlo con sólo la camiseta y los calcetines.

Cuando entran a por una hamburguesa, Ned Flanders le presta unos pantalones a Bart. Homero ve a un cerdo actuando en un anuncio de Krusty y se queda con el cerdo al cual cuida mucho mejor que a Bart. De regreso a casa, Bart observa subido al árbol las dos ventanas, de la casa Flanders y de la casa Simpson. Flanders le ofrece a Bart un vaso de cacao que prepara muy bien; Bart quiere ser "adoptado" por su vecino quien le muestra cariño y lo invita a pescar.

Mientras, Lisa se enamora perdidamente de un niño ecologista llamado Colie, que es irlandés y toca música como su padre (quien no es Bono). Ambos llaman a una asamblea donde convencen al pueblo de limpiar el lago y evitar finalmente la contaminación.

Homero fabrica un silo para almacenar los excrementos del cerdo, el cual se llena en solo 2 días gracias a la ayuda de Homero. Marge le exige que se deshaga de él en la planta de sanidad de Springfield. De camino a ésta, Homero recibe un llamado de Lenny, quien le cuenta que el inspector de sanidad clausuró la tienda de rosquillas y las están regalando. Apurado por la noticia, Homero ignora los carteles de advertencia y arroja el silo en el lago, contaminándolo terminantemente.

Al darse cuenta, el pueblo entero va a por Homero con ánimo de matarlo por haber encerrado al pueblo, pero la familia se escapa por un hoyo que al final se hunde sobre sí mismo y destruye la casa completa.

Sin hogar, la familia se va a vivir a Alaska donde todo parece ir bien, hasta que el gobierno intenta hacer un segundo Gran Cañón en Springfield con una bomba nuclear. Homero y los demás discuten y al final Homero se queda solo en Alaska, donde una misteriosa mujer le ayuda a comprender la situación que está viviendo. Ahora Homer tiene que volver a Springfield y se reconcilia con su hijo para deshacerse del detonador.

Elementos de la película

Nuevos personajes:

• Corey: : El "novio" de lisa. Toca 5 instrumentos y es recién llegado a Springfield. Gracias a su ayuda, lisa consigue que ya no haya más contaminación en el lago. 
  Compone "la canción de Lisa" que es tocada de fondo en la banda sonora, ya que con una cúpula que los separa, su guitarra no se oye. Milhouse le tiene celos.
• Plooper: El nombre del cerdo que homero rescata de Hamburguesas Krusty. Aunque su nombre no es mencionado, los productores de la película, lo quisieron llamar así. Desaparece de la película cuando los Simpson huyen a Alaska.